HEN NẶNG KHÓ ĐIỀU TRỊ

Cập nhật lúc : 21-08-2018 16:02:24

NICE-VN 2018:
HEN NẶNG KHÓ ĐIỀU TRỊ
VÀ MỘT SỐ ĐỀ XUẤT THỰC HÀNH Ở VIỆT NAM


TS. BS NGUYỄN VĂN THÀNH
PCT Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam
e-mail: drthanhbk@gmail.com

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen là bệnh đường thở mạn tính có biểu hiện lâm sàng rất khác nhau từ rất nhẹ tới rất nặng. Với trị liệu theo các hướng dẫn như hiện nay, trong đa số các trường hợp, hen có thể được điều trị hiệu quả (hay gọi là kiểm soát tốt). Tuy nhiên, có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân không đạt được tình trạng kiểm soát (còn triệu chứng, nhiều đợt cấp và giảm chức năng hô hấp), còn được gọi là “khó điều trị”.

 Trong khoảng một thập niên vừa qua, y văn thông báo về tỷ lệ hen khó điều trị không nhiều do thiếu nhất quán trong định nghĩa. Chúng ta cùng điểm qua các thuật ngữ được đề xuất trong các tài liệu có tầm quốc tế. Năm 2000, ATS (American thoracic society) (1) trong một hội thảo đồng thuận đã đề nghị sử dụng thuật ngữ “hen kháng điều trị” (refractory asthma) với ý nghĩa không bao hàm tính chất nguy cơ tử vong mà để mô tả một nhóm bệnh nhân có các tính chất nặng (severe), không đáp ứng tốt với trị liệu corticosteroid (steroid resistant), khó kiểm soát (difficult to control, poorly controled, brittle, irreversible). Năm 2014, ATS kết hợp với ERS (European Respiratory Society) (2) đã đề nghị sử dụng thuật ngữ hen nặng (severe asthma) cho một nhóm bệnh nhân đã được chẩn đoán hen xác định, có xem xét khả năng có tác động của các bệnh đồng mắc, phải điều trị corticosteroid đường hít (ICS) liều cao kết hợp với một thuốc kiểm soát khác (có hay không corticosteroid đường uống - OCS) để kiểm soát hoặc thậm trí vẫn không đạt được kiểm soát. Như vậy theo khuyến cáo của hội nghị đồng thuận này, thuật ngữ “hen nặng” được dành cho một nhóm bệnh nhân hen khó điều trị và những người có các bệnh đi kèm (như viêm xoang, béo phì) chưa được giải quyết tốt. Tài liệu hướng dẫn (guideline) của BTS (British thoracic society), bản cập nhật năm 2016 (3) sử dụng thuật ngữ “hen khó” (difficult asthma) để chỉ một nhóm bệnh nhân vẫn còn triệu chứng và/hoặc nhiều đợt cấp mặc dù đã điều trị thuốc liều cao hoặc phải dùng thường xuyên hay liên tục OCS mà nguyên nhân có thể do kém tuân thủ điều trị, do bệnh lý đồng mắc hoặc do bản chất bệnh học khó điều trị. Còn hướng dẫn GINA (bản cập nhật 2016) (4) đã sử dụng thuật ngữ “hen khó điều trị” và “hen nặng” (“difficult-to-treat” and “severe asthma”) trong một chương riêng: Những tình huống đặc biệt và có bệnh đồng mắc. Trong đó GINA cũng muốn phân biệt các thuật ngữ: Hen khó trị (difficult-to-treat) là những trường hợp nói chung đang có các yếu tố tác động làm hen không đạt được kiểm soát, Hen kháng trị (“treatment resistant” hoặc “refractory” asthma) để chỉ những trường hợp giống như hen nặng mà ATS/ERS guideline năm 2014 đã nêu (2). Như vậy, chúng ta cần phân biệt các thuật ngữ tiếng Anh với ít nhiều chồng lấp, không thật rõ kể trên bằng ba tình huống như sau: 1) Hen không tuân thủ: Mặc dù đã điều trị thuốc kiểm soát liều cao nhưng do bệnh nhân không tuân thủ (thí dụ sử dụng thuốc, tránh phơi nhiễm) nên không đạt yêu cầu kiểm soát; 2) Hen khó kiểm soát: Mặc dù đã điều trị thuốc kiểm soát liều cao nhưng do có các bệnh đồng mắc (thí dụ béo phì, viêm xoang, GERD) làm cho không đạt yêu cầu kiểm soát và 3) Hen nặng khó điều trị: Đã loại trừ các khả năng tác động tới kiểm soát, kể cả bệnh đồng mắc nhưng vẫn không đạt được kiểm soát. Tình huống thứ 3 hướng tới một nhóm bệnh nhân có nền tảng bệnh học đặc biệt mà cả trong BTS guideline và GINA đều không đề cập sâu. Năm 2013, Reinier R.L và cs (5) đã đề cập đến thuật ngữ :“hen nặng-khó điều trị” (severe refractory asthma, SRA). Trong bài viết kể trên các tác giả cho rằng cần làm rõ nhóm bệnh nhân có kiểu hình hen nặng khó điều trị bởi vì chúng ta cần có cách tiếp cận điều trị đặc biệt, mới, dựa trên nền tảng bệnh học của bệnh nhân mà với những thuật ngữ “không hay khó kiểm soát” như trên không xác định được cụ thể nhóm bệnh nhân này. Hình 1 mô tả minh họa cách phân loại những trường hợp hen có triệu chứng nặng theo D.R. Taylor và cs (năm 2008)(6) với quan niệm như trên.

Cách phân loại khái niệm hen nặng dựa theo D.R. Taylor và cs

Hình 1. Cách phân loại khái niệm hen nặng dựa theo D.R. Taylor và cs (6)
(tác giả bài viết này thay đổi mầu để làm rõ nội dung trình bày).

 Năm 2011, một cuộc họp đồng thuận quốc tế (được gọi là sáng kiến y học - Innovative Medicine Initiative, IMI) đã đăng một biên bản trong đó có đề xuất định nghĩa về hen nặng khó điều trị (7). Một trường hợp hen nặng khó điều trị theo biên bản đồng thuận của cuộc họp này có nghĩa: 1) Bệnh nhân bị hen không kiểm soát và/hoặc có ≥2 đợt cấp trong năm trước; 2) Bệnh nhân đã được điều trị liều cao ICS có hay không kèm theo OCS [liều cao ICS được xác định bằng: ≥1000 mcg/ngày fluticasone hoặc thuốc tương đương kết hợp LABA hoặc thuốc kiểm soát khác (với người lớn); ≥500mcg/ngày fluticasone hoặc thuốc tương đương (với trẻ tuổi học đường), ≥400 mcg/ngày budesonide hoặc thuốc tương đương và kháng leukotriene uống (với trẻ tuổi tiền học đường]; 3) Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen; 4) Bệnh nhân đã được tư vấn tốt và biết cách sử dụng đúng dụng cụ hít; 5) Bệnh nhân tuân thủ điều trị hen; 6) Bệnh nhân không có các bệnh tiên phát khác có thể chồng lấp về triệu chứng lâm sàng; 7) Bệnh nhân không còn bị phơi nhiễm; 8) Đã được ngưng các thuốc có khả năng kích thích co thắt phế quản; 9) Các bệnh đồng mắc đã được kiểm soát tốt; 10) Bệnh nhân đã được theo dõi và đánh giá ít nhất trong 6 tháng. Có thể nói đây nên được xem là các bước cần xem xét và thực hiện trước khi xác định bệnh nhân bị hen nặng khó điều trị. Thuật ngữ “hen nặng khó điều trị” như vậy bao gồm hai tiêu chuẩn: hen nặng (định nghĩa lâm sàng và/hoặc chức năng hô hấp) và không đáp ứng với điều trị bằng thuốc kiểm soát liều cao. Để chẩn đoán hen nặng khó điều trị nên được theo dõi xác định trong môi trường chuyên khoa trong thời gian 6 tháng (7).

 Hen nặng khó điều trị (SRA) được xem là chỉ chiếm khoảng 5-10% trên tổng số bệnh nhân hen (8,9), thậm trí có tác giả còn cho rằng thấp hơn, 3,6% (10). Tuy nhiên nhóm bệnh này lại được cho là chiếm đến 50% tổng chi phí điều trị hen (8,11). Tiếp cận xử trí SRA phải là các bác sỹ chuyên khoa hen, có kinh nghiệm xử trí hen nặng và chỉ định các điều trị chuyên biệt (12). Tuy nhiên, từ các tài liệu hướng dẫn quốc tế cũng như trong nước, vấn đề này chưa được chú ý nhấn mạnh và lộ trình tiếp cận nhóm bệnh nhân này cũng chưa được đặt ra một cách cụ thể thay vì chỉ với hướng dẫn tăng bậc (step-up) khi không kiểm soát. Hen là bệnh không đồng nhất các kiểu hình (phenotype) do có nền tảng bệnh học khác nhau, điều này thể hiện đặc biệt rõ ở nhóm SRA (13-15). Việc xác định bản chất bệnh học và chỉ định điều trị chuyên biệt là rất cần thiết và điều này cần được lưu ý ngay cả trong phác đồ điều trị thường quy (3,12). Hướng dẫn cách tiếp cận cụ thể trên nhóm bệnh nhân này sẽ giúp cho các thầy thuốc đa khoa cũng như chuyên khoa hô hấp không chuyên hen dễ dàng hơn trong thực hành và tạo ra được sự kết nối xử trí có tính phân tuyến chức năng.

2. BỆNH HỌC, PHENOTYPE SRA VÀ TIẾP CẪN CHẨN ĐOÁN

Phenotype:

Câu hỏi được cần được đặt ra đầu tiên rằng SRA là một bệnh hay là một nhóm bệnh. Bệnh hen được chúng ta chẩn đoán bằng triệu chứng lâm sàng và chức năng mà thông thường không dựa trên nền tảng sinh học/bệnh học. Với cách tiếp cận như vậy, thuật ngữ hen mà chúng ta thường dùng (tắc nghẽn đường thở thì thở ra, hồi phục khi sử dụng thuốc dãn phế quản, tăng phản ứng đường thở) là không đặc hiệu. Nhiều bằng chứng cho rằng hen không phải là một bệnh (16). Với đặc điểm triệu chứng chung nặng (triệu chứng hô hấp tồn tại liên tục, hoạt động thể lực hạn chế, nhiều đợt cấp, nhiều triệu chứng về đêm, giảm FEV1 <60% và mức độ giao động PEF>30%) nhưng có thể xảy ra trên một người đã mang tình trạng này ngay từ đầu và suốt cuộc đời, hoặc khởi đầu nhẹ nhưng bệnh tiến triển tăng dần đến nặng, hoặc thậm trí khởi phát muộn, ở một thời điểm nào đó khi đã trưởng thành mới xuất hiện. Với tính chất dị ứng cũng vậy. Một số SRA được xác định là hen atopy, số khác cho thấy liên quan đến dị ứng không rõ ràng. Nhiều bệnh nhân khởi phát muộn khi trưởng thành thậm trí rất khó để xác định có sự tham gia của yếu tố dị ứng trong sinh bệnh học hen của họ (16). Tình trạng tăng tiết mạn tính và tắc nghẽn mạn tính là hai đặc điểm bệnh học quan trọng cho thấy sự khác biệt trong nhóm SRA. Trong nhóm bệnh này, có thể thấy tăng tiết mạn tính và tắc nghẽn nặng mạn tính trong khi nhóm kia không có tăng tiết và tình trạng tắc nghẽn rất thay đổi (1,17). Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân hen nặng không đáp ứng với corticosteroid (CRS) cho thấy có hai nhóm khác nhau về bệnh học, chức năng hô hấp và lâm sàng trên nền tảng viêm tăng BCAT hay không (hình 2) (18). Như vậy với bệnh cảnh lâm sàng nặng không đáp ứng với CRS, có hai dạng viêm tăng hay không tăng BCAT và hoàn toàn có thể đây là nền tảng của hình ảnh bệnh học với các biến đổi mạn tính (remodeling) được ghi nhận khác nhau trên đường thở (18,19). Song, nếu nhìn từ biểu hiện lâm sàng (kiểu hình hay phenotype) hen nặng, chúng ta sẽ thấy được gì từ khái niệm phân loại ở nhóm bệnh nhân này. Hãy cùng điểm qua những nghiên cứu và kết luận quan trọng trong khoảng trên dưới một thập niên gần đây về phenotype hen nặng.

Nhuộm kháng thể collagen 1 từ mô một người hen nặng BCAT (+) (A), 1 người BCAT (-) (B) và 1 người bình thường chứng (C)

Hình 2. Nhuộm kháng thể collagen 1 từ mô một người hen nặng BCAT (+) (A), 1 người BCAT (-) (B) và 1 người bình thường chứng (C) (Wenzel SE et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8).

Số lượng tế bào trong đàm khác nhau ở bệnh nhân hen nặng (hình cột kẻ chéo, n=99) so với những bệnh nhân hen kiểm soát tốt (hình cột trắng, n=89)

Hình 3. Số lượng tế bào trong đàm khác nhau ở bệnh nhân hen nặng (hình cột kẻ chéo, n=99) so với những bệnh nhân hen kiểm soát tốt (hình cột trắng, n=89). Số liệu tính theo tỷ lệ %± SEM. Không có sự khác biệt tổng số tế bào giữa nhóm hen kiển soát tốt (4,6±0,5 triệu tế bào/gram) so với nhóm hen nặng (5,6±0,6 triệu tế bào/gram). Có sự khác biệt (p<0,05) tỷ lệ tế bào Macrophage và BCĐNTT giữa hai nhóm.

 Năm 2003, một nhóm các nhà lâm sàng chuyên khoa ở 9 nước châu Âu cùng tập trung phân tích trong một hệ thống để tìm hiểu về cơ chế hình thành hen nặng (gọi là ENFUMOSA, European countries formed a European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma) (20) . Trên cơ sở so sánh với nhóm hen nhẹ, nghiên cứu ghi nhận ở nhóm hen nặng, mặc dù đã được điều trị bằng các thuốc kiểm soát và triệu chứng với liều cao liên tục nhưng vẫn có biểu hiện tắc nghẽn không hồi phục, viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), đại thực bào (hình 3) và ít kết hợp với tạng atopy hơn. Đã có tác giả sau đó (21) cho rằng có vai trò của tình trạng nhiễm trùng kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh (innate immune). Hiện tượng duy trì tình trạng hoạt hóa hệ thống miễn dịch bẩm sinh như vậy là cơ sở để giải thích các biến đổi viêm thấy trong hen nặng và sự xuất hiện nhiều hơn các đợt cấp mặc dù vẫn sử dụng kháng viêm steroid, kháng bạch cầu ái toan (BCAT). Hình 4 mô tả sự kết nối giữa hai hệ thống viêm có bản chất miễn dịch thu được (adaptive immune) và bẩm sinh (innate immune) mà trong y văn kinh điển chúng ta đã mô tả như là hen “ngoại sinh” và hen “nội sinh”. Với hiểu biết như hiện nay, tính “ngoại sinh” và “nội sinh” đang dần xóa ranh giới, nhất là trên những trường hợp hen dai dẳng, hen nặng khó điều trị. Khái niệm nội sinh đang được dần hiểu như là tác động của mội trường bên trong (“airway microenvirontment”) (22).

Đáp ứng viêm và tái tạo (remodeling) trong hen với sự hoạt hóa của tầng mô nuôi trung gian (mesenchymal trophic unit)

Hình 4. Đáp ứng viêm và tái tạo (remodeling) trong hen với sự hoạt hóa của tầng mô nuôi trung gian (mesenchymal trophic unit): Tổn thương biểu mô làm phá hủy sự toàn vẹn hình thành điểm giao thương giữa biểu mô phế quản và các tế bào trung mô tầng dưới niêm mạc, dẫn đến hoạt hóa các tế bào cơ non (myofibroblast), gia tăng thể tích tầng mô nuôi trung gian và dẫn đến các thay đổi cấu trúc toàn bộ cấu trúc vách đường thở. (Holgate ST et al. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. The Lancet, 2006. 368, 780–93).

 Hướng tới việc nhận định về ý nghĩa c3ủa BCAT cũng như các biomarker trong hen nặng, nghiên cứu BIOAIR (Longitudinal Assessment of Clinical Course and BIOmarkers in Severe Chronic AIRway Disease) (năm 2014) (23) đã theo dõi các biến số lâm sàng (chức năng phổi, độ hồi phục phế quản, tuổi khởi phát) và các biomarker (BCAT, BCĐNTT trong đàm) trong 12 tháng trên 3 nhóm bệnh nhân: hen nhẹ, hen nặng và COPD. Trong 12 tháng theo dõi, nghiên cứu nhận định các biến số có thay đổi theo thời gian nhưng các biến lâm sàng ổn định hơn so với các biến biomarker. Trên nhóm hen nặng, biến lâm sàng thay đổi 30% so với các biến biomarker là 48,6%. Các tác giả cho rằng để hiểu được bản chất bệnh học hen nặng, việc phenotype cần được theo dõi trong thời gian dài, đánh giá nhiều lần và cần kết hợp các đánh giá lâm sàng với biomarker.

 Để xác định khả năng hướng dẫn điều trị của phenotpye, năm 2015, nghiên cứu ADEPT (Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics) (24) đã phân tích tổ hợp (cluster analysis) để tìm mối liên quan giữa phenotype và biomarker. Nghiên cứu đã theo dõi trong 12 tháng và xác định có 4 tổ hợp (cluster) lâm sàng và biomarker. Tổ hợp 1 là những trường hợp hen nhẹ, không điều trị CRS, chức năng hô hấp bảo tồn và phenotype viêm nhẹ. Tổ hợp 2 là những trường hợp lâm sàng hen ở mức kiểm soát một phần, tắc nghẽn nhẹ nhưng tăng phản ứng mạnh và phenotype viêm theo kiểu Th2 (dạng dễ xuất hiện cơn). Tổ hợp 3 là những trường hợp hen kiểm soát một phần, tắc nghẽn nhẹ nhưng giảm dung tích sống (VC), ít hồi phục với thuốc dãn phế quản và viêm theo kiểu không qua Th2, tăng BCĐNTT (dạng COPD). Tổ hợp 4 là những trường hợp hen kiểm soát kém, tắc nghẽn rõ, hồi phục phế quản rõ với thuốc dãn phế quản và viêm dạng hỗn hợp. Cơ bản 4 dạng tổ hợp mà ADEPT xác nhận có tính ổn định trong 12 tháng theo dõi và có thể lặp lại kết quả từ số liệu trong một nghiên cứu khác (25).

Sơ đồ thể hiện kết quả phân tích theo thuật toán phân tích cây

Hình 5. Sơ đồ thể hiện kết quả phân tích theo thuật toán phân tích cây. 80% bệnh nhân được xếp vào đúng tổ hợp mức độ năng. Mầu sắc thể hiện sự duy trì trong sơ đồ cây (mầu xanh dương: hen atopy nhẹ; mầu xanh lá: hen atopy nhẹ tới trung bình, mầu vàng: hen không atopy khởi phát muộn, mầu cam: hen atopy nặng, mầu đỏ: hen nặng kèm theo tắc nghẽn cố định). Kích cỡ của từng hình tương ứng với tỷ lệ của tổ hợp trong nghiên cứu. Số tỷ lệ trong hình thể hiện số bệnh nhân được xếp vào đúng số của tổ hợp (Wendy C. Moore et al. Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research ProgramAm J Respir Crit Care Med Vol 181. pp 315–323, 2010).

 Nhìn chung, bệnh hen xuất hiện từ lúc còn nhỏ, hầu hết là trên tạng atopy (quá mẫn kiểu dị ứng), có tỷ lệ mắc cao nhất ở người trẻ tuổi, không hút thuốc lá và triệu chứng biểu hiện thành cơn, cấp tính nhưng chức năng phổi giữa các cơn là bình thường. Nhiều nghiên cứu đã nhấn mạnh đến ý nghĩa của thời điểm khởi phát bệnh: hen khởi phát từ trẻ em (childhood-onset asthma- COA) và khởi phát khi đã là người lớn (adult-onset asthma- AOA). Đây cũng là đặc điểm lâm sàng mà cả thầy thuốc và bệnh nhân đều dễ nhận biết. So với COA, AOA có tiên lượng xấu hơn và đáp ứng kém hơn với trị liệu hen chuẩn và những yếu tố nguy cơ tác động hình thành hen AOA cũng khác (nhiễm khuẩn, nội tiết, béo phì, stress), kết hợp giảm chức năng phổi nhanh hơn (26). Một nghiên cứu phân tích tổ hợp xác định phenotype lâm sàng hen năm 2010 (27) (nghiên cứu SARP, severe asthma research program) cho thấy có 5 tổ hợp có ý nghĩa phenotype, được đánh số từ 1 tới 5 (hình 5). Trên tổng số 726 bệnh nhân tuổi từ 6 tới 80 đủ tiêu chuẩn vào phân tích có: 110 bệnh nhân phenotype 1, 321 bệnh nhân phenotype 2, 59 bệnh nhân phenotype 3, 120 bệnh nhân phenotype 4 và 116 phenotype 5. Đặc tính phenotype như sau:

  • Phenotype 1: Hen dị ứng (atopic asthma) khởi phát sớm, chức năng phổi bình thường, ít sử dụng thuốc và chỉ sử dụng dịch vụ chăm sóc y-tế tối thiểu.
  • Phenotype 2: Hen dị ứng khởi phát sớm, chức năng phổi bảo tồn nhưng phải sử dụng nhiều thuốc và dịch vụ chăm sóc y-tế hơn.
  • Phenotype 3: Gồm chủ yếu là phụ nữ (tuổi trung niên, trung bình 50 tuổi), béo phì, ít khả năng là hen atopy, khởi phát muộn, giảm FEV1 trung bình, thường xuyên phải sử dụng OCS để kiểm soát đợt cấp.
  • Phenotype 4: Tắc nghẽn nặng có đáp ứng với thuốc dãn phế quản nhưng khác nhau về mức độ sử dụng thuốc để duy trì chức năng phổi bình thường, khác nhau về tuổi khởi phát, khác nhau về tình trạng atopy và sử dụng CRS. 72% số bệnh nhân là khởi phát sớm và 82% là hen atopy.
  • Phenotype 5: Có nhiều tính chất giống phenotype 4 nhưng tuổi cao hơn (cao nhất trong các phenotype), thời gian mắc bệnh dài hơn, tình trạng chức năng phổi xấu hơn và phải sử dụng OCS nhiều hơn và hầu hết, 69% số bệnh nhân là khởi phát muộn và 66% là hen không atopy.

 Tất cả các phenotype đều có bệnh nhân được xem là nặng theo định nghĩa của ATS, tuy nhiên phenotype 4 và 5 có 70-80% là bệnh nhân nặng. Các tác giả cũng cho rằng giữa phenotype 4, 5 có thể có một phenotype trung gian. Phenotype trung gian, so với phenotype 5, bệnh nhân trẻ hơn, tỷ lệ hen atopy cao hơn, độ hồi phục phế quản tốt hơn.

 Với kết quả phân tích như trên cho thấy tính mạn tính, tính đan xen giữa các phenotype đã làm cho thực hành trở nên khó khăn khi muốn tiếp cận điều trị từ bản chất bệnh học. Tuy nhiên, nếu phân tích từ góc độ phổ biến, chúng ta thấy có những yếu tố cần phải khai thác vì thường gắn liền với một kiểu phenotype nào đó, đó là: tuổi khởi phát, mức độ tắc nghẽn và hồi phục trước/sau sử dụng thuốc dãn phế quản. Khởi phát hen từ lúc còn nhỏ (COA) thường nằm trong phenotype 1, 2, 4 trong khi khởi phát muộn (AOA) thường nằm trong phenotype 3, 5. Tính chất hồi phục phế quản thường rõ ở phenotype 1, 2, 4 trong khi ít rõ ở phenotype 3, 5. Trên cơ sở này, việc làm rõ và tiếp cận trên nền tảng viêm đối với những trường hợp SRA là cần thiết và cách “tăng bậc” điều trị cũng đã rõ ràng hơn (12). Vai trò của việc xác định bản chất viêm atopy, viêm tăng BCAT và viêm tăng BCĐNTT là quan trọng để xác định hướng điều trị đích (targeting treatment) (12,28).

 Như phân tích ở trên, trong nghiên cứu SARP (27), hen nặng chủ yếu nằm ở 3 trong 5 phenotype: Hen dị ứng khởi phát sớm có giảm FEV1, Hen khởi phát muộn không-atopy phụ thuộc corticosteroid có tắc nghẽn đường thở cố định và Hen khởi phát muộn, chủ yếu ở người lớn tuổi, phụ nữ, béo phì có giảm chức năng phổi. Haldar P và cs (năm 2008) (28) sử dụng thông số BCAT trong đàm để phân tích nên các tổ hợp của tác giả này hơi khác. Tuy nhiên, Haldar P cũng nhận thấy có các phenotype: Hen atopy khởi phát sớm nặng, hen tăng BCAT khởi phát muộn và Hen khởi phát muộn trên phụ nữ béo phì không biểu hiện tăng BCAT trong đàm.

 Y học hiện đại có khuynh hướng đi từ bản chất bệnh học tới định nghĩa bệnh và điều trị (29). Dù muốn hay không thì thực hành vẫn phải đi theo chiều ngược lại, theo cách kinh điển, từ triệu chứng tới chẩn đoán bệnh và điều trị mà không nhất thiết phải xác định một cách chính xác nền tảng bệnh học trong mọi trường hợp. Đối với SRA, định hướng phenotype, có hay không xác định bằng các biomarker khi cần, để từ đó tiếp cận điều trị là phương pháp được nhiều tác giả đề xuất hiện nay (12, 29). Cách đặt vấn đề này cũng có cơ sở trên phương diện bệnh học khẳng định có hai dạng tổn thương mô bệnh học trong hen nặng: có tăng hay không BCAT. Điều này có liên quan tới các biến đổi về chức năng sinh lý và triệu chứng lâm sàng (18, 30).

Hen tăng BCAT:

Hen tăng BCAT

Hình 6. Hình trên: Dầy niêm mạc và lớp lưới dưới niêm mạc phế quản từ bệnh phẩn sinh thiết phế quản trên bệnh nhân hen nặng và các nhóm đối chứng (Cohen E Tarsi et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 138–145, 2007). Hình dưới: Số lượng BCAT và đậm độ ECP (eosinophil cationic protein) trong đàm bệnh nhân hen và người khỏe mạnh không atopy chứng (Renaud Louis et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 9–16, 2000)

 Đã từ lâu BCAT được biết là có liên quan trong sinh bệnh học hen và hen mạn tính. Từ năm 1990, Bousquet J và cs (31) đã cho thấy trong hen mạn tính có tăng BCAT trong máu ngoại vi và dịch rửa phế nang. Sự hiện diện của BCAT ở đường thở dự đoán khả năng mất kiểm soát hen khi ngưng ICS (32, 33). Hơn nữa, sự hiện diện của tăng BCAT trong đàm và cần kiểm soát hen bằng CRS liều cao là dấu chỉ điểm (marker) của hen nặng (34). Hen tăng BCAT gắn với kiểu hình có biến đổi dầy cấu trúc dưới màng nền niêm mạc đường thở (hình 2, 6) và thường có đáp ứng với điều trị CRS (35, 36). Số lượng BCAT trong đàm cao hơn ở những trường hợp hen nặng (hình 6), kết hợp với tình trạng tắc nghẽn nặng hơn và tăng đáp ứng với methacholine (37, 38). Thuật ngữ hen tăng BCAT hiện nay được sử dụng cho một phân nhóm bệnh nhân có tăng BCAT trong đàm, trên sinh thiết niêm mạc phế quản và đã được điều trị đầy đủ ICS (39-42). Mặc dù không có con số chính xác về tỷ lệ mắc nhưng người ta ước tính có khoảng 5% bệnh nhân hen người lớn nằm trong phân nhóm này (43). Hen tăng BCAT gặp nhiều hơn trên AOA so với COA (44). Bên cạnh đặc tính của viêm đường hô hấp tăng BCAT là tương đối kháng steroid, phenotype hen tăng BCAT còn đặc trưng bằng các đặc tính lâm sàng, chức năng và các bệnh đi kèm riêng (bảng 1) (44). Hen tăng BCAT ở bệnh nhân AOA mặc dù dị ứng kém tính điển hình hơn so với những trường hợp hen người lớn khác. Tuy nhiên, mặc dù không nhậy cảm với các dị nguyên hít thông thường nhưng nhiều trường hợp vẫn có tăng IgE (45) và dị ứng với kháng viêm không steroid (như aspirin) (46). Về cơ chế hình thành, y văn gần đây cho rằng có 2 lộ trình (pathway) dẫn đến tạo IL-5 hoặc là do cơ chế dị nguyên - Th2 hoặc do cơ chế kích thích viêm không dị nguyên - ILC2 (innate lymphoid cells). Từ đó hình thành sự tập trung và viêm do tăng BCAT (hình 7) (44).

Bảng 1. Lâm sàng thông thường hen tăng BCAT khởi phát muộn

Hen khởi phát người lớn

Phân bố tương đối đều ở 2 giới

Ít hoặc không dị ứng với dị nguyên

Tăng BCAT trong máu ngoại vi

Có nguy cơ cơn hen nặng

IgE tăng nhẹ hoặc bình thường

FEV1 thấp và thường tắc nghẽn cố định

Thông khí cạm và căng phồng phổi cơ học

Viêm mũi xoang dị ứng, polype mũi

Nhậy cảm aspirin

Đáp ứng với CRS toàn thân

AOA mặc dù Đáp ứng với trị liệu kháng IL-5

Hai lộ trình khác nhau dẫn đến viêm đường thở tăng BCAT trong hen

Hình 7. Hai lộ trình khác nhau dẫn đến viêm đường thở tăng BCAT trong hen. Trong hen dị ứng, các tế bào đuôi gai trình diện dị nguyên cho T CD4 +, làm cho T-helper (Th)2 tạo ra các IL (4,5,13) và khởi động B-cell tạo IgE, kích thích tiết nhầy và tập trung BCAT. Ở hen tăng BCAT không dị ứng, bụi, vi khuẩn, các glycolipid kích thích tế bào biểu mô giải phóng các cytokine (IL-33,25 và thymic stromal lymphopoietin, TSLP), các chất này hoạt hóa các tế bào miễn dịch bẩm sinh nguồn gốc từ nang lympho (innate lymphoid cells, ILCs) theo cách đáp ứng miễn dịch không phụ thuộc kháng nguyên. ILC2 hoạt hóa tiết ra rất nhiều IL-5,13, làm tập trung BCAT, quá tiết nhầy và tăng phản ứng đường thở. (Viết tắt: CRTH2: chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cells; ALX/FPR2: receptor for lipoxin A4; FcεRI: high-affinity receptor for IgE; GATA3: GATA-binding protein 3; PG: prostaglandin; ROR: retinoic acid receptor-related orphan receptor; NK: natural killer; MHC: major histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor). (Brusselle GG, Maes T, Bracke KR. Eosinophils in the spotlight: eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat Med 2013; 19: 977–979)

 Phân tích sâu hơn về tăng BCAT trên đường thở và tăng BCAT máu có song hành hay không và tác động như thế nào tới tiên lượng kiểm soát hen, một nghiên cứu gần đây (năm 2014) (47) khi phân tích tăng BCAT đàm (≥3%) và tăng BCAT máu (≥400 tế bào/mm3) trên hen người lớn, có hút thuốc là hoặc không, cho thấy: Nhóm viêm không tăng BCAT là 49%; Nhóm tăng BCAT trong đàm là 25%, có biểu hiện giảm chức năng phổi (FEV1, FEV1/FVC) nặng hơn, tăng phản ứng phế quản và FeNO hơn so với nhóm không tăng BCAT; Nhóm có tăng BCAT máu (chiếm tỷ lệ 7%) biểu hiện giống như nhóm không tăng BCAT; Nhóm đồng thời tăng BCAT máu và đàm (chiếm tỷ lệ 19%) có biểu hiện ưu thế ở nam giới, chức năng phổi, kiểm soát hen và chất lượng sống kém nhất, kèm theo tăng phản ứng phế quản, FeNO cao nhất và tăng đợt cấp. Các tác giả kết luận tăng BCAT máu và đàm đồng thời gắn liền với tiên lượng hen xấu hơn. BCAT máu có mối tương quan trung bình với BCAT đàm. Với điểm cắt BCAT máu >0,22, >0,26 và ≥0,27.109/L các tác giả Schleich và cs năm 2013, Zhang và cs năm 2014 và Wagener và cs năm 2015 cho rằng có thể dự đoán chính xác có tăng BCAT đàm (48-50). BCAT máu có khả năng dự đoán tình trạng BCAT đàm tốt hơn so với periostin huyết thanh và FeNO, tuy nhiên khả năng dự đoán sẽ tăng khi kết hợp nhiều yếu tố (50).

Hen không tăng bạch cầu ái toan:

Hen không tăng BCAT hoặc hen tăng BCĐNTT là thuật ngữ được sử dụng để mô tả những trường hợp hen nằm trong nhóm có số lượng bạch cầu trong đàm bình thường. Nhóm này lại được chia thành 2 nhóm nhỏ hơn, tăng tỷ lệ BCĐNTT và viêm nghèo tế bào hạt (paucigranulocytic inflammation) khi cả BCĐNTT và BCAT đều ở mức bình thường. Bên cạnh đó cũng có những trường hợp viêm, tăng hỗn hợp cả BCAT và ĐNTT trong đàm. Do sử dụng các điểm cắt khác nhau nên sẽ có những con số về tỷ lệ mắc thay đổi nhưng nhìn chung, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ hen không tăng BCAT trên người trưởng thành và người lớn khoảng trên 50% (51,52). Triệu chứng hiện có, đợt cấp và giảm chức năng phổi nói chung hen không tăng BCAT nhẹ hơn so với hen tăng BCAT. Hen không tăng BCAT kết hợp với giảm nhậy cảm CRS. Hiện tượng hoạt hóa BCĐNTT trên đường thở, tăng viêm toàn thân được ghi nhận trong hen tăng BCĐNTT (53). Cơ chế hình thành viêm không tăng BCAT trên đường thở còn chưa biết rõ. Các kích thích như nhiễm trùng, virus, khói thuốc, bụi có thể kích thích tế bào niêm mạc giải phóng các chất hóa hướng động trong đó có IL-8 kéo BCĐNTT tập trung tới đường thở (2,53) (hình 8). Bản thân BCĐNTT là nguồn dồi dào các gốc oxy tự do, các enzyme có khả năng lôi kéo các loại tế bào khác (54) và là nguyên nhân của các biến đổi mạn tính và tăng tiết không đáp ứng với CRS. Một số yếu tố đã được cho là tác nhân làm tăng BCĐTT trong hen, bao gồm: điều trị CRS, nhiễm khuẩn mạn tính đường hô hấp, giảm chết theo chương trình BCĐNTT. Corticosteroid hít (ICS) làm ức chế hiện tượng chết theo chương trình BCĐNTT và việc sử dụng ICS trong hen tạo ra tình trạng tăng BCĐNTT trong đàm (55,56). Trị liệu hướng tới Th2, thí dụ như OCS (corticosteroid uống), cũng có thể làm hình thành viêm tăng Th17 (57). Tuy nhiên cũng có tác giả cho rằng yếu tố tăng trưởng, ức chế chết theo chương trình và hóa hướng BCĐNTT là do tế bào biểu mô niêm mạc phế quản tiết ra (58, 59) và là nguyên nhân của tăng BCĐNTT trong hen.

Sơ đồ mô tả lộ trình đưa đến viêm đường thở không tăng BCAT và tổn thương đường thở trong hen nặng

Hình 8. Sơ đồ mô tả lộ trình đưa đến viêm đường thở không tăng BCAT và tổn thương đường thở trong hen nặng. Một số lộ trình viêm có thể viêm không tăng BCAT và tổn thương đường thở trong hen mặc dù cơ chế cũng còn chưa rõ ràng. Một lộ trình có thể được mô tả bằng hình: kích thích (virus, khói thuốc, bụi...) đưa đến giải phóng các chất hóa hướng động, bao gồm IL-8 làm tập trung BCĐNTT và đường thở. Sự giải phóng IL-17A, IL-17F từ Th17 hoạt hóa cũng có thể tạo ra các chất hóa hướng động BCĐNTT giống như CXCL1 và IL-8 tạo ra từ tế bào biểu mô. IFN-γ cũng có thể liên quan tới hen không tăng BCAT một phần thông qua giải phóng từ Th1. Các chất hóa học trung gian viêm giải phóng tử BCĐNTT sẽ gây nên phì đại tuyến chế tiết, quá tiết, tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu trúc không nhậy cảm với CRS. Th1 và Th17 có thể làm cho tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu trúc mà không cần thông qua BCĐNTT hoạt hóa. (Viết tắt: CXCL1, chemokine (C-X-C motif) ligand; IFN, interferon; IL, interleukin; LT, leukotriene; MMP, matrix metalloproteinase; MPO, myeloperoxidase; ROC, reactive oxygen species; TNF-α, tumor necrosis factor α.) (Neil C. Thomson. Ther Adv Respir Dis 2016, Vol. 10(3) 211– 234)

 BCĐNTT trong đàm tăng kết hợp với giảm chức năng phổi và các bằng chứng kể trên có thể suy luận rằng tăng BCĐNTT là góp phần tạo nên hiện tượng tắc nghẽn cố định trong hen (60). Tuy nhiên, ngược lại, một nghiên cứu khác năm 2014 khi theo dõi lâu dài trên bệnh nhân hen nặng nhận thấy mức độ tăng và sự thay đổi BCAT mới kết hợp với giảm FEV1(61). Điều này cho thấy viêm tăng BCAT, nhất là khi có biểu hiện thay đổi nhiều về số lượng là nguy cơ cao hơn trong việc hình thành tắc nghẽn cố định so với viêm không tăng BCAT (61). Độ hồi phục phế quản sau dùng thuốc và tính tăng phản ứng phế quản là giống nhau giữa hen tăng BCAT và không BCAT (62, 63). Tuy nhiên về hình thái tổn thương mạn tính phế quản của hai dạng viêm khác nhau và viêm không tăng BCAT đáp ứng kém với trị liệu CRS (63).

 Viêm không tăng BCAT (tăng BCĐNTT hay nghèo tế bào viêm) có nhiều biểu hiện phenotype, chiếm khoảng 50% số bệnh nhân hen nhẹ tới nặng, không hút thuốc lá hoặc đã bỏ, có kiểm soát hen hay không (53). Hen không tăng BCAT thường gặp ở người hút thuốc lá (64-66). Trên hen nặng, hút thuốc lá cũng kết hợp có ý nghĩa với tình trạng lâm sàng, đáp ứng điều trị kém và đặc tính viêm khác biệt so với không hút hoặc đã bỏ (66). Lâm sàng hen tăng BCĐNTT không giống hen nghèo tế bào hoặc tăng BCAT. Hen tăng BCĐNTT thường kèm theo viêm mũi xoang, rối loạn giấc ngủ, GERD (67). Trên những bệnh nhân này, tổng số tế bào trong đàm và nhất là BCĐNTT tăng có liên quan tới tăng mức độ nặng bệnh hen ở hầu hết các trường hợp (68-71). Shaw và cs (năm 2007) nhận thấy số lượng BCĐNTT tăng 10 lần ở bệnh nhân hen sẽ kết hợp với giảm 92 mL FEV1 sau sử dụng thuốc (60). Hơn nữa, tăng nồng độ các chất hóa học trung gian hoạt tính của BCĐNTT như IL-8, elastase, MMP-9, IL-17A, LTB4, GM-CSF và TNF-anpha đã được ghi nhận trong máu, dịch rửa phế quản ở bệnh nhân hen nặng tăng BCĐNTT (72-78). Hen tăng BCĐNTT cũng kết hợp với tăng viêm toàn thân (biểu hiện bằng CRP, IL-6, IL-8 và IL-17A) (78). Mặc dù vậy, tăng BCĐNTT máu không dự đoán được khả năng tăng BCĐNTT đàm giống như đối với BCAT (48,50).

Vai trò FeNO trong chẩn đoán và đánh giá SRA:

Cho tới nay, việc phân loại mức độ kiểm soát hen vẫn dựa nhiều vào triệu chứng lâm sàng, nhu cầu sử dụng thuốc và một phần vào đo chức năng phổi. Tuy nhiên, nếu hen kiểm soát kém, việc tiếp cận lâm sàng và chức năng phổi sẽ không đủ cơ sở đều chỉnh điều trị theo cách hướng tới bản chất viêm. Như vậy cần phải có những cách phân loại hen nặng mới. Vẫn còn khó cho thầy thuốc thực hành trong việc dự đoán và giải thích tình trạng không đáp ứng với điều trị kiểm soát. Atopy là một trong những hướng nghiên cứu yếu tố nguy cơ do được xác định là bệnh học nền tảng của ít nhất trên 50% hen trẻ em và có sự kết hợp mạnh với hen nặng (79-81). FeNO (phân suất NO trong khí thở ra, fractional exhaled nitric oxide) là một phương pháp xác định không xâm lấn biomarker của tình trạng viêm tăng BCAT phế quản, đặc hiệu trong hen. FeNO có liên quan chặt chẽ tới atopy (82-84). Ở Việt Nam, năm 2016, một số tác giả đã có nghiên cứu trên hen trẻ em và cho rằng FeNO là một công cụ hữu ích và có tính khả thi để dự đoán lâm sàng, sinh học và kiểm soát bệnh hen ở trẻ em Việt Nam (85). Như là để đáp ứng cho nhu cầu tiếp cận điều trị hen theo phenotype, xét nghiệm này đã được triển khai ở khá nhiều cơ sở khám chuyên khoa hô hấp và hen ở Việt Nam. ATS (năm 2011) (68) cho rằng trong khuôn khổ bệnh viêm đường thở mạn tính trong đó có hen, FeNO giúp cho chẩn đoán viêm tăng BCAT, dự đoán khả năng đáp ứng với trị liệu CRS, theo dõi tình trạng viêm đường thở để phát hiện nhu cầu điều trị CRS, đánh giá tuân thủ điều trị khi điều trị bằng CRS. Tuy vậy, trong một tổng quan hệ thống và phân tích gộp gần đây các tác giả cho rằng còn chưa có bằng chứng rõ về giá trị chẩn đoán hen của xét nghiệm này và giá trị lý tưởng của điểm cắt (69). Cả BTS (2016) (70) và GINA (2016) (4) đều cho rằng FeNO chỉ nên là xem xét chuyên khoa khi chẩn đoán hen thiếu chắc chắn và không nên sử dụng marker này để hướng dẫn điều trị , FeNO chỉ giúp xác định có tình trạng viêm tăng BCAT.

3. MỘT SỐ VẤN ĐỀ ĐIỀU TRỊ CẦN XEM XÉT

Tính đa dạng bệnh học trong hen làm cho hen khác nhau về biểu hiện và diễn biến lâm sàng, khác nhau về cách đáp ứng điều trị, nhất là trong SRA do đó việc tiếp cận dựa trên nền tảng bệnh học thực sự khó khăn. Xác định và điều trị theo định hướng bản chất bệnh học (target therapy) là cách tỏ ra hiệu quả trên một số bệnh nhân và đã được khuyến cáo trong thực hành (4,77). Với cách tiếp cận này, viêm tăng BCAT, viêm không tăng BCAT, là những đặc tính có thể có lợi trong việc xác định cách tiếp cận điều trị (86-89). Hen trẻ em, hen người lớn với khởi đầu sớm hay muộn sẽ là những yếu tố có giá trị định hướng quan trọng (90-94). Những nghiên cứu trên hen nặng tăng BCAT cho thấy có hiện tăng dai dẳng hỗn hợp BCAT và BCĐNTT trên mảnh sinh thiết phế quản và đàm của bệnh nhân mặc dù đã sử dụng ICS liều cao hoặc OCS (95-97). Những bệnh nhân này kết hợp với có nhiều đợt cấp nặng (98, 99), bệnh xoang (97), tái tạo cấu trúc (remodeling) phế quản ngoại vi (100) và tắc nghẽn cố định (95). Những trường hợp này đáp ứng thuận lợi với điều trị bằng kháng thể đơn dòng kháng IL-5. Hình 9 sơ đồ hóa các cách đáp ứng của tế bào viêm với dị nguyên thông qua Th2 và Th17 thể hiện vai trò của tế bào biểu mô niêm mạc đường thở và IL-5. Ở nhóm hen nặng không tăng BCAT, BCAT đường thở hoặc không có hoặc bị ức chế bởi điều trị trong khi bệnh nhân vẫn đang có triệu chứng hen nặng (101). Đường thở trên những bệnh nhân này có biểu hiện đặc trưng là tăng tỷ lệ BCĐNTT (102,103). Nhiều yếu tố có thể tham gia thúc đẩy làm tăng BCĐNTT trên đường thở nhưng vai trò thực của nhóm tế bào này trong quá trình bệnh lý như thế nào chúng ta còn chưa biết rõ (7).

Đáp ứng dị nguyên Th2 và Th17 trên đường thở bệnh nhân hen

Hình 9. Đáp ứng dị nguyên Th2 và Th17 trên đường thở bệnh nhân hen. Khi được trình diện dị nguyên với Th0 (do tế bào trình diện kháng nguyên, ACP), tế bào Th biệt hóa thành Th2 khi có IL-4 và Th17 khi có IL-23. Th2 sau đó tạo ra IL-4, IL-5 và IL-13 hoạt hóa B cell để tạo ra IgE, kháng thể này sẽ gắn vào bề mặt tế bào mast. Khi có kích thích bởi kháng nguyên, tế bào mast giải phóng histamine, prostaglandins và leukotrienes tạo ra co cơ trơn, viêm đường thở và quá tiết. BCAT được họa hóa bởi IL-5 sẽ tạo ra cysteinyl leukotrienes và reactive oxygen species (ROS), các chất này cũng có tác động trên đường thở với cách tương tự. Th17 tạo ra IL-17 tác động trên tế bào biểu mô niêm mạc đường thở để giải phóng đa dạng các yếu tố. Các yếu tố này bao gồm chất hóa hướng đại thực bào, (macrophage chemoattractant protein-1, MCP-1), IL-5, yếu tố tham gia điều hòa hoạt hóa, các tế bào T bình thường trình diện và chế tiết (RANTES), GM-CSF (granulocyte–macrophage colony-stimulating factor) làm hoạt hóa BCAT, IL-8 kích họa BCĐNTT, yếu tố tế bào gốc (stem cell factor, SCF) hoạt động làm tăng thời gian sống của tế bào mast, và IL-25 làm cho tế dòng bào tủy giải phóng ra các cytokine type Th2. BCĐNTT giải phóng MMP9 (matrix metalloproteinase 9), elastase, leukotriene B4, và platelet-activating factor (PAF), các chất này làm tăng hoạt tính của BCAT. Đại thực bào họa hóa giải phóng IL-1, TNF anpha và IL-6 tạo ra sự tương tác với các tế bào viêm khác và hình thành một chu trình khép kín phản hồi dương tính với các tế bào biểu mô đường thở (J. L. Trevor et al. Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy 2014. 69:817–827)

 Cho đến nay, các tài liệu hướng dẫn (2,4,7) đều thống nhất một trường hợp SRA cần được các trung tâm chuyên khoa khám và đánh giá. Trên cơ sở này các trung tâm chuyên khoa sẽ cho hướng điều trị. Ba vấn đề sẽ cần được trả lời khi xác định hay loại trừ một trường hợp SRA: 1) Tình trạng nặng có phải là hen không; 2) Tình trạng nặng có hay không các bệnh khác tham gia làm tăng nặng hoặc làm khó xác định chính xác; 3) Xác định phenotype và định hướng điều trị (2).

 Mặc dù đã được sử dụng rộng rãi, có nhiều bằng chứng về hiệu quả, tuy nhiên các thuốc trị liệu kiểm soát truyền thống như LABA, kháng leukotriene, theophylline chưa được nghiên cứu trong SRA (2). Thực tế, nhìn vào bản chất, SRA là tình trạng cần có sự kết hợp điều trị của nhiều cơ chế để duy trì tình trạng kiểm soát mặc dù hiệu quả có thể không cao. Các trị liệu mới, trị liệu hướng đích, phần lớn còn trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 3, chưa được áp dụng rộng rãi trong thực hành ở Việt Nam.

 Khi đã sử dụng liều trung bình ICS, hoặc liều thấp ICS/LABA có hay không kháng leukotriene (LTRA), theophylline phóng thích chậm (SRT) bệnh nhân vẫn kiểm soát kém (đánh giá bằng ACT) thì nên chuyển bệnh nhân tới một trung tâm chuyên khoa (hô hấp hoặc hen) có đủ khả năng để khám và đánh giá. Ở những trung tâm này nên xem xét các khả năng điều trị sau trên cơ sở đã dự đoán phenotype bằng các thông tin lâm sàng:

  • Tăng liều ICS/LABA, cần xem xét xuống liều sau 3-6 tháng để tránh tác dụng phụ.
  • Điều trị kết hợp tiotropium. Trị liệu này cho thấy có thể cải thiện chức năng phổi giảm đợt cấp. Điều trị kết hợp tiotropium là an toàn và hiệu quả, có thể triển khai ở các cơ sở chăm sóc y tế ban đầu và không hạn chế cho bất kỳ phenotype nào (103a).
  • Xem xét sử dụng corticosteroid uống (OCS) liều thấp và theo dõi sát các tác dụng phụ. Những trường hợp có thể cần điều trị kéo dài nên có trị liệu phòng loãng xương và có những tư vấn cần thiết.

 Song song với quá trình lựa chọn điều trị này, cần hướng tới việc xác định phenotype bệnh nhân. Như đã trình bày ở mục 2, có một số phenotype quan trọng do mang nhưng đặc tính riêng phổ biến: Hen atopy khởi phát sớm, Hen không atopy khởi phát muộn với tắc nghẽn cố định, Hen không atopy khởi phát muộn trên người béo phì và Hen tăng BCĐNTT. Chẩn đoán và tiếp cận điều trị theo phenotype là công việc mà các trung tâm chuyên khoa cần thực hiện. Như đã phân tích, tiếp cận điều trị SRA tiếp theo ở các tuyến chuyên khoa nên tập trung trên với 4 phenotype kể trên.

Hen atopy nặng khởi phát sớm:

Ở phenotype hen nặng này, IgE có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học các phản ứng và đợt cấp qua trung gian IgE (102). Trong trường hợp này, kháng thể đơn dòng kháng IgE (Omalizumab, Xolair là biệt dược đã được lưu hành ở Việt nam) là điều trị đích lý tưởng (103-106). Những bệnh nhân hen dị ứng lâm sàng có biểu hiện quá mẫn thông qua IgE (viêm da dị ứng, test da dương tính với dị nguyên), ngưỡng IgE toàn phần huyết thanh 30 – 700 IU/mL là có chỉ định trị liệu này (4,12). Một khả năng trị liệu khác sắp được thương mại hóa là kháng IL-13 (lebrikizumab) (107).

Hen không-atopy nặng khởi phát muộn:

Phenotype hen này kinh điển chúng ta gọi là hen “nội sinh”, thuật ngữ được Rackemann đề xuất từ 1947 (108) với đặc tính: khởi phát muộn, ưu thế nữ giới, thông thường nặng, hay kết hợp với viêm mũi-xoang và polype mũi. Về sau thể hen này được bổ sung thêm các đặc tính hay kết hợp với nhậy cảm aspirin, viêm đường thở đầu xa có khuynh hướng hình thành thông khí cạm và căng phồng phổi quá mức (air trapping và hyperinflation), tăng BCAT tồn tại dai dẳng (109). Bệnh mũi, xoang mạn tính là khá thường gặp trên nhóm hen nặng nhưng do bệnh nhân không khai báo và thầy thuốc cũng không lưu ý hỏi. Khám mũi xoang, nội soi mũi và CT-scan chẩn đoán bệnh mũi, xoang là cần thiết đối với những trường hợp hen nặng. Điều trị tốt bệnh mũi, xoang giúp làm tăng khả năng kiểm soát hen (110). Marker quan trọng ở phenotype này là tăng BCAT dai dẳng.

 Kháng leukotriene là điều trị hướng đích trong trường hợp này. Điều trị kháng leukotriene đã được chứng minh là làm giảm triệu chứng mũi, xoang, giảm nhậy cảm aspirine, cải thiện kiểm soát hen (111,112). Theophylline do có khả năng làm tăng tác dụng kháng viêm của corticosteroide nên có thể có hiệu quả khi kết hợp điều trị với liều thấp (113). Chiến lược hướng trực tiếp tới BCAT, sử dụng kháng thể đơn dòng kháng IL-5 (mepolizumab), gần đây được đề nghị và được xem là có hiệu quả cao. Thuốc đã được GINA 2016 khuyến cáo sử dụng với mức độ bằng chứng loại B (4).

Hen khởi phát muộn ưu thế phụ nữ béo phì:

Marker chủ yếu của tình trạng nặng trong phenotype này là cân nặng quá mức và vòng eo lớn. Sự kết hợp giữa béo phì và hen nặng có thể được giải thích bằng một số cơ chế: hạn chế lưu thông khí cơ học, hiệu ứng tiền viêm của mô mỡ ở phổi, nhiều bệnh đồng mắc có tác động lên chức năng phổi, đặc biệt là rối loạn hô hấp lúc ngủ và trào ngược (GERD) (114-116). Giảm cân và các điều trị bệnh kết hợp là trị liệu được nhiều nghiên cứu và các guideline khuyến cáo (2, 4, 12, 109).

Hen tăng BCĐNTT:

Phenotype hen tăng BCĐNTT hay gặp ở người già. Có mối tương quan thuận giữa số lượng BCĐNTT đàm với thời gian mắc bệnh và giảm chức năng phổi (117). Một số nghiên cứu nhận thấy có sự kết hợp giữa tăng BCĐNTT với tình trạng khí cạm trên CT (118, 119) và nhiều bằng chứng cho rằng phenotype này có liên quan tới nhiễm trùng (C. pneumoniae, M.pneumoniae hoặc cả hai) (120). Ở một số bệnh nhân, điều trị bằng macrolide là sự lựa chọn, mặc dù cơ chế chúng ta chưa thực sự biết rõ. Macrolide được sử dụng rộng rãi trong nhiều bệnh hô hấp, trong đó có các bệnh mạn tính (thí dụ như COPD, xơ phổi nang-CF). Giá trị tiềm năng của macrolide là tác dụng trên viêm đường thở mạn tính, tăng phản ứng phế quản (121). Thực tế cho thấy nhiều bệnh nhân có biểu hiện hen xấu đi cũng như nhiều đợt cấp là do có yếu tố nhiễm trùng khởi động. Macrolide có phổ hoạt tính rộng trên nhiều vi khuẩn hô hấp, trong đó có các chủng liên quan tới hen và đợt cấp hen (122). Phenotype hen tăng BCĐNTT với biểu hiện tăng BCĐNTT trên đường thở kèm theo hay không tăng BCAT có kết hợp với tăng gánh (load) vi khuẩn (như Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa) và IL-8 (123). Hiệu ứng điều hòa miễn dịch của macrolide độc lập với hoạt tính kháng sinh trên vi khuẩn (122, 124). Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng năm 2008 của Jodie L. Simpson và cs (125) trên 45 bệnh nhân SRA cho thấy 8 tuần điều trị bằng clarythromycin 500mg 2 lần/ngày làm giảm nồng độ IL-8 đàm, neutrophil elastase, MMP-9 và cải thiện triệu chứng lâm sàng. Các tác giả cho rằng điều trị tạo ra được kết quả rõ trên tình trạng viêm đối với những trường hợp hen nặng khó điều trị không tăng BCAT. Những trường hợp này có nhiều khả năng viêm đường thở tăng BCĐNTT.

Vấn đề phân tuyến chức năng:

Trong một bài báo có tựa đề: “Hen khó điều trị có thực sự là khó?” của tác giả Mohamed S. Al-Hajjaj đăng trên tạp chí Annals of Thoracic Medicine năm 2011 (126) có kết luận như sau: “Nếu chúng ta tiếp cận hen một cách hệ thống và giải quyết tốt những vấn đề về hen khó thì thực sự chỉ còn 5-10% các trường hợp là hen khó thực sự. Những trường hợp này cần chuyển tới các chuyên gia và trung tâm chuyên khoa, nơi bệnh nhân có thể nhận được các phương pháp chẩn đoán và trị liệu mới. Ở A rập Saudi, bệnh hen khó điều trị thường bị bỏ qua, làm ngơ. Nhiều bệnh nhân có đợt cấp thường xuyên và nhập viện cấp cứu. Một số thì được sử dụng steroid uống, thậm trí tiêm. Một số khác thì tìm tới các phương pháp trị liệu không chính thống bằng thảo dược, trị liệu phi y tế hay lang thang hết phòng khám bệnh này tới phòng khám bệnh khác. Do vậy, nhu cầu cần có những trung tâm y tế chuyên khoa có năng lực là rất cấp thiết”.

 Một khảo sát của nhóm công tác đặc biệt Hội Hô hấp châu Âu (ERS) năm 2006 về quản lý hen khó điều trị cho thấy các bác sỹ chuyên khoa hô hấp ở Anh không áp dụng một cách rộng rãi quy trình xử trí hen khó, sự kết nối cần thiết trong chăm sóc y tế của chuyên khoa không thống nhất. Các tác giả nghiên cứu này cho rằng trong xử trí hen khó, các bác sỹ chuyên khoa hô hấp cần thiết kế lộ trình tiếp cận sát với yêu cầu của ERS đề nghị (127).

 Bằng 2 trích dẫn trên, mặc dù không có ý định so sánh, chúng ta vẫn thấy vấn đề quản lý hen và quản lý hen khó, nặng và SRA ở Việt Nam cũng có nhiều vấn đề tương tự. Do vậy, việc phân tuyến chức năng là rất cần thiết và tuyến chức năng chuyên sâu rất cần xây dựng năng lực đầy đủ và kết nối tốt với hệ thống y tế chung. Việc quan trọng không kém là cụ thể hóa nội dung phân tuyến chức năng như thế nào trong xử trí hen và SRA.

Dưới đây là đề xuất phân tuyến chức năng trong thực hành hen và xử trí SRA

Bảng 2. Phân tuyến chức năng Quản lý và Điều trị Hen

Tuyến

Chức năng Quản lý

Chức năng Điều trị

Tuyến 1

50%
Kiểm soát tốt, ACT ≥20 điểm

 

  • Khám và chẩn đoán hen (có thể dựa vào CT-AD(*))
  • Tư vấn phòng bệnh
  • Tư vấn sử dụng thuốc
  • Lập hồ sơ theo dõi

  Điều trị bằng :

  • SABA
  • ICS hoặc ICS+LABA liều thấp

 

50%
Kiểm soát kém, ACT <20 điểm

  Chuyển tuyến 2 kèm theo bệnh án tóm tắt: ghi rõ những lý do nghi vấn làm cho hen không kiểm soát.

 

Tuyến 2

40%
Kiểm soát tốt, ACT ≥20 điểm

 

  • Chẩn đoán xác định hen dựa vào: CT-AD, bổ sung CNHH và test phục hồi phế quản
  • Xác định hen, hen không tuân thủ điều trị (sử dụng thuốc không đúng, không tránh phơi nhiễm), điều trị chưa hợp lý.
  • Tư vấn điều trị và phòng bệnh
  • Định hướng lâm sàng phenotype hen khởi phát sớm hay muộn để có hướng bổ sung thuốc (add on)
  • Chuyển tuyến 1 sau 3 tháng theo dõi, có xác định chẩn đoán và hướng điều trị

  Điều trị bằng :

  • SABA
  • ICS hoặc ICS+LABA liều trung bình hoặc cao
  • Kết hợp hay không (add on): LTRA, tiotropium, theophylline

 

10%
Kiểm soát kém, ACT <20 điểm

  Chuyển tuyến 3 kèm theo bệnh án tóm tắt: ghi rõ những lý do nghi vấn làm cho hen không kiểm soát.

 

Tuyến 3

 

 

  • Chẩn đoán xác định hen và phenotype dựa vào:
  • Chức năng hô hấp
  • CT scans
  • Nội soi phế quản, nội doi DD-TQ
  • Xét nghiệm marker viêm, tế bào máu và đàm
  • FeNO
  • Test da với dị nguyên
  • Tư vấn điều trị và phòng bệnh
  • Định hướng phenotype và điều trị đích
  • Chuyển lại tuyến 2 sau 6 tháng theo dõi, có xác định phenotype chẩn đoán và hướng điều trị

  Các trị liệu đích cân nhắc áp dụng:

  • Kháng IgE: Omalizumab
  • Kháng Il-5: Mepolizumab
  • Macrolide
  • CRS uống
  • Trị liệu không dùng thuốc: Giảm cân, trị liệu bệnh đồng mắc (td. Bệnh lý mũi-xoang, GERD), tạo hình nhiệt phế quản

(*) CT-AD (Cần Thơ asthma diagnosis): Bảng tiêu chuẩn chẩn đoán hen (xin đọc thêm “Hướng dẫn quốc gia xử trí hen và COPD”, Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam. Nxb Y học 2015. Tr 34)

KẾT LUẬN

Trong các các tài liệu hướng dẫn hiện nay SRA chưa được chú ý và xác định lộ trình xử trí đúng mức. Bệnh học hen rất đa dạng và SRA là tình trạng thể hiện rõ nhất đặc điểm này. Tiếp cận thực hành xử trí nhóm bệnh nhân SRA cần hướng tới xác định kiểu hình (hay phenotype) của từng bệnh nhân. Việc này cần thực hiện sớm ngay khi nghi ngờ không đáp ứng tốt với trị liệu chuẩn với liều thấp-trung bình. Phân tuyến chức năng là đề xuất của chuyên khoa Lao và Bệnh phổi không đồng nghĩa hoàn toàn với tuyến quản lý y tế. Đơn vị y tế nào có đủ năng lực kỹ thuật chuyên khoa ở mức nào thì nên triển khai tuyến chức năng ở mức đó. Hoạt động tuyến chức năng chỉ có ý nghĩa và có hiệu quả khi có sự gắn kết trách nhiệm của tất cả các thành viên trong hệ thống tuyến đã xác định.

Tài liệu tham khảo:

  1. Anon. Proceedings of the ATS Workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2341-51.
  2. Kian Fan Chung, Sally E. Wenzel, Jan L. Brozek et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343–373
  3. BTS. British guideline on the management of asthma A national clinical guideline. Revised 2016.
  4. GINA- Global Strategy for Asthma Management and Prevention (revised 2016)
  5. Reinier R.L. Wener, Elisabeth H. Bel. Severe refractory asthma: an update. Eur Respir Rev 2013; 22: 227–235
  6. D.R. Taylor, E.D. Bateman, L-P. Boulet et al. A new perspective on concepts of asthma severity and control. D. Eur Respir J 2008; 32: 545–554
  7. Bel EH, Sousa A, Fleming L, Bush A, Chung KF, Versnel J, et al. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011;66:910-7
  8. Al-Hajjaj: Is it really difficult-to-treat asthma? Annals of Thoracic Medicine – Vol 6, Issue 1, January-March 2011 1
  9. Chen H, Blanc PD, Hayden ML, Bleecker ER, Chawla A, Lee JH. TENOR Study Group. Assessing productivity loss and activity impairment in severe or difficult-to-treat asthma. Value Health 2008;11:231-9.
  10. Pieter-Paul W. Hekking, Reinier R. Wener, Marijke Amelink et al. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2015;135:896-902.
  11. Haselkorn T, Fish JE, Zeiger RS, et al. Consistently very poorly controlled asthma, as defined by the impairment domain of the Expert Panel Report 3 guidelines, increases risk for future severe asthma exacerbations in The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:895-902.
  12. Bradley E. Chipps, Jonathan Corren, Elliot Israel, et al. Asthma Yardstick Practical recommendations for a sustained step-up in asthma therapy for poorly controlled asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 118 (2017) 133-142
  13. Moore WC, Bleecker ER, CurranEverett D, et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:405413.
  14. Amelink M, de Groot JC, de Nijs SB, et al. Severe adult-onset asthma: a distinct phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:336-341
  15. Schatz M, Hsu J-WY, Zeiger RS, et al. Phenotypes determined by cluster analysis in severe or difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133:1549-1556.
  16. Trevor JL, Deshane JS. Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy 2014; 69: 817–827.
  17. Ayres JG, Miles JF, Barnes PJ. Brittle asthma. Thorax 1998;53:315-21.
  18. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, Halliday JL, Trudeau JB, Gibbs RL, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8.
  19. Ce´line Bergeron, Wisam Al-Ramli, Qutayba Hamid. Remodeling in Asthma. Proc Am Thorac Soc Vol 6. Pp 301–305, 2009
  20. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOS Across-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003;22:470–7.
  21. P.G. Gibson, J.L. Simpson. The European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma study. Eur Respir J 2004; 23: 492–495
  22. Holgate ST, Polosa R. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults, Lancet, 2006, 368: 780–93.
  23. M. Kupczyk, B. Dahlén, P. J. Sterk et al (on behalf of the BIOAIR investigators). Stability of phenotypes defined by physiological variables and biomarkers in adults with asthma. Allergy 2014; 69: 1198–1204.
  24. P. E. Silkoff, I. Strambu, M. Laviolette, et al. Asthma characteristics and biomarkers from the Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics (ADEPT) longitudinal profiling study. Respiratory Research (2015) 16:142
  25. Matthew J. Loza, Ian Adcock, Charles Auffray et al. Longitudinally Stable, Clinically Defined Clusters of Patients with Asthma Independently Identified in the ADEPT and U-BIOPRED Asthma Studies. Ann Am Thorac Soc Vol 13, Supplement 1, pp S101–S102, Mar 2016.
  26. Selma B. de Nijs, Lisette N. Venekamp and Elisabeth H. Bel. Adult-onset asthma: is it really different?. Eur Respir Rev 2013; 22: 127, 44–52
  27. Wendy C. Moore, Deborah A. Meyers, Sally E. Wenzel et al. Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research ProgramAm J Respir Crit Care Med Vol 181. Pp 315–323, 2010
  28. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:218–24.
  29. Vanfleteren LEGW, Kocks JWH, Stone IS, et al. Moving from the Oslerian paradigm to the postgenomic era: are asthma and COPD outdated terms? Thorax 2014;69:72–79.
  30. Mike Berry, Angela Morgan, Dominick E Shaw et al. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax 2007;62:1043–1049.
  31. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med. 1990;323:1033–1039.
  32. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:64–72.
  33. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, et al. Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:720–727.
  34. Meijer RJ, Postma DS, Kauffman HF, Arends LR, Koeter GH, Kerstjens HA. Accuracy of eosinophils and eosinophil cationic protein to predict steroid improvement in asthma. Clin Exp Allergy. 2002;32:1096–1103.
  35. Berry M, Morgan A, Shaw DE, et al. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax. 2007;62:1043–1049.
  36. Fahy JV. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies. Proc Am Thorac Soc. 2009;6:256–259.
  37. Louis R, Lau LC, Bron AO, Roldaan AC, Radermecker M, Djukanovic R. The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9–16.
  38. Woodruff PG, Khashayar R, Lazarus SC, et al. Relationship between airway inflammation, hyperresponsiveness, and obstruction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:753–758.
  39. Schleich F, Brusselle G, Louis R, et al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respir Med 2014; 108: 1723–1732.
  40. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med 2013; 368: 2455–2466.
  41. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360: 973–984.
  42. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009; 360: 985–993
  43. Jantina C. De Groot, Anneke ten Brinke, Elisabeth H.D. Bel. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open Res 2015; 1: 00024–2015.
  44. Miranda C, Busacker A, Balzar S, et al. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 101–108.
  45. Barnes PJ. Intrinsic asthma: not so different from allergic asthma but driven by superantigens? Clin Exp Allergy 2009; 39: 1145–1151.
  46. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 913–921
  47. Florence Nicole Schleich, Anne Chevremont, Virginie Paulus et al. Importance of concomitant local and systemic eosinophilia in uncontrolled asthma. Eur Respir J 2014; 44: 97–108
  48. Schleich, F., Manise, M., Sele, J., Henket, M., Seidel, L. And Louis, R. (2013) Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. BMC Pulm Med 13: 11
  49. Zhang, Y., Leung, D. And Goleva, E. (2014) Antiinflammatory and corticosteroid-enhancing actions of vitamin D in monocytes of patients with steroidresistant and those with steroid-sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 133: 1744–1752.
  50. Wagener, A., De Nijs, S., Lutter, R., Sousa, A., Weersink, E., Bel, E. Et al. (2015) External validation of blood eosinophils, feno and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma. Thorax 70: 115–120.
  51. Moore, W.C., Hastie, A.T., Li, X., Li, H., Busse, W.W., Jarjour, N.N. et al. (2014) Sputum Neutrophil Counts Are Associated with More Severe Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis. J Allergy Clin Immunol 133: 1557-1563.
  52. Brooks CR, van Dale CJ, Zacharasiewicz A, et al. Absence of airway inflammation in a large proportion of adolescents with asthma. Respirology (2016) 21, 460–466
  53. Neil C Thomson. Novel approaches to the management of noneosinophilic asthma. Ther Adv Respir Dis 2016, Vol. 10(3) 211–234
  54. Futosi, K., Fodor, S., and Mocsai, A. (2013) Neutrophil Cell Surface Receptors and Their Intracellular Signal Transduction Pathways. Internat Immunopharmacol 17: 1185-1197.
  55. Saffar, A., Ashdown, H. And Gounni, A. (2011) The molecular mechanisms of glucocorticoids-mediated neutrophil survival. Curr Drug Targets 12: 556–562.
  56. Cowan, D., Cowan, J., Palmay, R., Williamson, A. And Taylor, D. (2010) Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax 65: 384–390.
  57. Choy, D., Hart, K., Borthwick, L., Shikotra, A., Nagarkar, D., Siddiqui, S. et al. (2015) Th2 and Th17 inflammatory pathways are reciprocally regulated in asthma. Sci Transl Med 7: 301ra129–301ra129
  58. Uddin, M., Lau, L., Seumois, G., Vijayanand, P., Staples, K., Bagmane, D. Et al. (2013) EGF-induced bronchial epithelial cells drive neutrophil chemotactic and anti-apoptotic activity in asthma. PloS ONE 8: e72502.
  59. Uddin, M., Nong, G., Ward, J., Seumois, G., Prince, L., Wilson, S. et al. (2010) Prosurvival activity for airway neutrophils in severe asthma. Thorax 65: 684–689.
  60. Shaw, D., Berry, M., Hargadon, B., Mckenna, S., Shelley, M., Green, R. Et al. (2007) Association between neutrophilic airway inflammation and airflow limitation in adults with asthma. Chest 132: 1871– 1875
  61. Newby, C., Agbetile, J., Hargadon, B., Monteiro, W., Green, R., Pavord, I. Et al. (2014) Lung function decline and variable airway inflammatory pattern: longitudinal analysis of severe asthma. J Allergy Clin Immunol 134: 287–294
  62. Berry, M., Morgan, A., Shaw, D., Parker, D., Green, R., Brightling, C. Et al. (2007) Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and noneosinophilic asthma. Thorax 62: 1043–1049.
  63. McGrath, K., Icitovic, N., Boushey, H., Lazarus, S., Sutherland, E., Chinchilli, V. Et al. (2012) A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic. Am J Respir Crit Care Med 185: 612–619
  64. Chalmers, G., Macleod, K., Little, S., Thomson, L., Mcsharry, C. And Thomson, N. (2002) Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 57: 226–230.
  65. Boulet, L., Lemiere, C., Archambault, F., Carrier, G., Descary, M. And Deschesnes, F. (2006) Smoking and asthma: clinical and radiologic features, lung function, and airway inflammation. Chest 129: 661–668.
  66. Thomson, N., Chaudhuri, R., Heaney, L., Bucknall, C., Niven, R., Brightling, C. Et al. (2013) Clinical outcomes and inflammatory biomarkers in current smokers and exsmokers with severe asthma. J Allergy Clin Immunol 131: 1008–1016.
  67. Simpson, J. L., Baines, K. J., Ryan, N., Gibson, P. G. (2014) Neutrophilic asthma is characterised by increased rhinosinusitis with sleep disturbance and GERD. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 32, 66–74.
  68. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602–615
  69. SE Harnan, M Essat, T Gomersall et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in aldult: a systematic review. Experimental allergy. 2017 (00) 1-20 (on line)
  70. British guideline on the management of asthma (Revised September 2016)
  71. Kelly HW. Inhaled corticosteroid dosing: double for nothing? J Allergy Clin Immunol. 2011;128:278-281.
  72. Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2- agonists versus anti- leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003137
  73. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials. Lancet Respir Med. 2015;3:367-376.
  74. Bateman ED, Kornmann O, Schmidt P, Pivovarova A, Engel M, Fabbri LM. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011;128: 315-322.
  75. Wechsler ME, Yawn BP, Fuhlbrigge AL, et al. Anticholinergic vs long-acting b-agonist in combination with inhaled corticosteroids in black adults with asthma: the BELT randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:1720-1730.
  76. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2010;363:1715-1726.
  77. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012;367:1198e1207
  78. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials. Lancet Respir Med. 2015;3:367-376.
  79. Fitzpatrick Anne M., Gaston Benjamin M., Erzurum Serpil C., Teague W. Gerald, for the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program, Features of severe asthma in school-age children: Atopy and increased exhaled nitric oxide, J Allergy Clin Immunol, vol.118, no.6, dec 2006.
  80. Fitzpatrick Anne M., Teague W. Gerald, Meyers Deborah A., Peters Stephen P., Li Xingnan, Li Huashi, Wenzel Sally E., Aujla Shean, Castro Mario, Bacharier Leonard B., Gaston Benjamin M., Bleecker Eugene R., Moore Wendy C., for the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program, Heterogeneity of severe asthma in childhood: Confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program, J Allergy Clin Immunol, vol.127, nr.2, feb 2011
  81. Schatz Michael, Hsu Jin-Wen Y., Zeiger Robert S., Chen Wansu, Dorenbaum Alejandro, Chipps Bradley E., Haselkorn Tmirah, Phenotypes determined by cluster analysis in severe or difficult-to-treat asthma, J Allergy Clim Immunol, vol.133, no.6 , june 2014
  82. Jang Won-Nyung, Park In-Su, Choi Chang-Hee, Bauer Siegfried, Harmin Samuel, Sung Chul Seo, Choi Ic Sun, Choung Ji Tae, Yoo Young, Relationships Between Exhaled Nitric Oxide and Atopy Profi les in Children With Asthma, Allergy Asthma Immunol Res. 2013 May; 5(3): 155-161.
  83. Mikalsen Ingvild Bruun, Halvorsen Thomas Oymar Knut, Exhaled nitric oxide is related to atopy, but not asthma in adolescents with bronchiolitis in infancy, Mikalsen et al. BMC Pulmonary Medicine 2013, 13:66.
  84. Romero Karina M., Robinson Colin L., Baumann Lauren M., Gilman Robert H., Hamilton Robert G., Hansel Nadia N., Checkley William and PURA Study Investigators, Role of exhaled nitric oxide as a predictor of Atopy, Romero et al. Respiratory Research 2013, 14:48
  85. Hanh Nguyen-Thi-Bich, Huong Duong-Thi-Ly, Vu Thi Thom và cs. Study of the correlations between fractional exhaled nitric oxide in exhaled breath and atopic status, blood eosinophils, FCER2 mutation, and asthma control in Vietnamese children. Journal of Asthma and Allergy 2016:9 163–170
  86. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1715–1721.
  87. Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, et al. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lancet 1999; 353: 2213–2214.
  88. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 388–395.
  89. Horn BR, Robin ED, Theodore J, et al. Total eosinophil counts in the management of bronchial asthma. N Engl J Med 1975; 292: 1152–1155
  90. Miranda C, Busacker A, Balzar S, et al. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 101–108.
  91. Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med 2010; 363: 1211–1221.
  92. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 744–748.
  93. ten Brinke A, van Dissel JT, Sterk PJ, et al. Persistent airflow limitation in adult-onset nonatopic asthma is associated with serologic evidence of Chlamydia pneumoniae infection. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 449–454.
  94. Stern DA, Morgan WJ, Halonen M, et al. Wheezing and bronchial hyper-responsiveness in early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood: a longitudinal birth-cohort study. Lancet 2008; 372: 1058–1064.
  95. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:744-8.
  96. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8.
  97. van Veen I, ten Brinke A, Gauw SA, et al. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-treat asthma: a 5-year follow-up study. J Allergy Clin Immunol 2009;124:615-17
  98. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-21.
  99. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;360:973-84.
  100. Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S, et al. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest 2003;112:1029-36
  101. Pavord ID, Brighting CE, Woltmann G, et al. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lancet 1999;353:2213-14.
  102. den Otter I, Silva LF, Carvalho AL et al. High-affinity immunoglobulin E receptor expression is increased in large and small airways in fatal asthma. Clin Exp Allergy 2010; 40:1473–81.
  103. Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for asthma. N Engl J Med 2006; 354:2689–95.

 103a Halpin. Tiotropium in asthma: what is the evidence and how does it fit in? World Allergy Organization Journal (2016) 9:29

  1. Busse W, Corren J, Lanier BQ et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:184–90.
  2. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest 2011; 139: 28–35.
  3. Soler M, Matz J, Townley R et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001; 18:254–61.
  4. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011; 365:1088–98. Epub 2011 Aug 3.
  5. Rackemann FM. A working classification of asthma. Am J Med 1947; 3:601–6.
  6. Hashimoto S, Bel EH. Current treatment of severe asthma. Clin Exp Allergy 2012;42:693-705.
  7. Ragab S, Scadding GK, Lund VJ, Saleh H. Treatment of chronic rhinosinusitis and its effects on asthma. Eur Respir J 2006; 28:68–74.
  8. Dahlen B. Treatment of aspirin-intolerant asthma with antileukotrienes. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:S137–41.
  9. Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:9–14.
  10. Barnes PJ. Theophylline: new perspectives for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:813–8.
  11. Romagnoli I, Laveneziana P, Clini EM et al. Role of hyperinflation vs. Deflation on dyspnoea in severely to extremely obese subjects. Acta Physiol (Oxf) 2008; 193:393–402.
  12. 164 Shore SA. Obesity, airway hyperresponsiveness, and inflammation. J Appl Physiol 2010; 108:735–43.
  13. Sabate JM, Jouet P, Merrouche M et al. Gastroesophageal reflux in patients with morbid obesity: a role of obstructive sleep apnea syndrome? Obes Surg 2008; 18:1479–84.
  14. Little SA, MacLeod KJ, Chalmers GW, Love JG, McSharry C, Thomson NC. Association of forced expiratory volume with disease duration and sputum neutrophils in chronic asthma. Am J Med 2002; 112:446–52.
  15. Busacker A, Newell JD Jr, Keefe T et al. A multivariate analysis of risk factors for the air-trapping asthmatic phenotype as measured by quantitative CT analysis. Chest 2009; 135:48–56.
  16. Gupta S, Siddiqui S, Haldar P et al. Qualitative analysis of high-resolution CT scans in severe asthma. Chest 2009; 136:1521–8.
  17. Johnston SL, Martin RJ. Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae: a role in asthma pathogenesis? Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1078–89.
  18. Reiter J, Demirel N, Mendy A, et al. Macrolides for the long-term management of asthma: a meta-analysis of randomized clinical trials. Allergy. 2013;68: 1040-1049.
  19. Wong EHC, Porter JD, Edwards MR, Johnston SL. The role of macrolides in asthma: current evidence and future directions. Lancet Respir Med. 2014;2: 657-670.
  20. Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin. Chest. 2002;121: 1782-1788.
  21. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Lasserson TJ, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:CD002997
  22. Simpson, J. L., H. Powell, M. J. Boyle, R. J. Scott, and P. G. Gibson. 2008. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 177:148–155.
  23. Mohamed S. Al-Hajjaj. Difficult-to-treat asthma, is it really difficult? Ann Thorac Med. 2011 Jan-Mar; 6(1): 1–2.
  24. N.J. Roberts, D.S. Robinson, M.R. Partridge. How is difficult asthma managed?. Eur Respir J 2006; 28: 968–973